Болезнь Крейтцфельдта — Якоба

22.04.2021 Неврология  Нет комментариев

Болезнь Крейтцфельда – Якоба — редкое и смертельное дистрофическое заболевание коры и подкорковых центров головного и спинного мозга. Вызывается болезнетворным белком прионом с аномальной третичной структурой (с особым не свойственным для человека вариантом последовательности аминокислот, из которых состоит белок). Возникает под воздействием внешних и наследственных факторов, не исследованных в полной мере.

Заболевание приводит к развитию атрофии мозга и формированию губчатой энцефалопатии (коровьего бешенства), проявляется прогрессирующим снижением интеллекта, двигательной активности и другими многочисленными неврологическими симптомами, не являющимися строго специфичными только для этого заболевания. Поэтому по симптомам поставить этот диагноз нельзя

Термин болезнь Крейтцфельда – Якоба был введен в 1922 году после докладов немецких врачей Ханса Герхарда Крейсфельдта (1920 год) и Альфонса Марии Якоба (1921 год). В докладах сообщалось о шести случаях нового нейродегенеративного заболевания .

Причиной всех форм заболевания является белок прион, который не имеет в своем составе ДНК или РНК, поэтому не является микроорганизмом и классическим инфекционным агентом (вирусом, бактерией, простейшим или грибком). Прион — это протеин (сокращенно — PrP), который в норме входит в состав нервных клеток, и его функция до конца не известна. Заболевание начинается при появлении в организме измененной формы данного протеина (сокращенно — PrPres), который из-за своего особого пространственного строения становится невосприимчивым к ферментам и может сворачиваться с формированием «палочек». В таком виде он способствует разрушению клетки и накапливается в организме, вызывая каскад болезненных реакций. При этом иммунная система его игнорирует .

Среди причин появления в организме болезнетворного прионного белка выделяют:

Спонтанную трансформацию собственного белка PrP человека в патологический PrPres у людей с генетической предрасположенностью под влиянием не полностью исследованных инициирующих факторов.
Попадание болезнетворного инфекта экзогенно (из внешней среды):
через пищеварительный тракт при поедании пищи животного происхождения — как свежих, так и консервированных. Особенно велико содержание инфекционного агента в мясе, мозге, крови и селезёнке забитых коров. Кроме коровьего мяса возможны экзотичные случаи заражения при ритуальном каннибализме;
при трансплантации органов: сердца, печени, почек, костного мозга, роговицы глаза, при переливании цельной крови или её компонентов: плазмы, эритроцитарной и лейкоцитарной массы;
при использование лекарственных препаратов из животной ткани, в том числе сыворотки крови крупного рогатого скота (коров), либо же изготовленных на основе гипофиза животных;
возможна передача заболевания медицинскому персоналу и родственникам больного через биологические жидкости больного человека (кровь и плазму) при условии нарушения целостности кожных покровов или попадании инфекционного белка в желудочно-кишечный тракт. Поэтому при уходе за больным необходимо соблюдение санитарно-эпидемиологических правил. Установлено, что заболевание не передается воздушно-капельным путем и через прикосновения. Возможна передача через мокроту, кал, мочу, однако исследований об этом мало.
Наследственная передача заболевания.
Причины болезни Крейсфельдта – Якоба
Наиболее часто заболевание проявляется в возрасте 60-65 лет. Отличается быстрым течением, большинство больных умирает в течении первого года заболевания. В редких случаях возникают формы с быстрым (несколько недель) развитием акинетического мутизма — отсутствия речи и двигательной активности. В данном случае смерть чаще наступает в течении первых двух месяцев болезни. Бывают формы с медленным течением (около двух и более лет) [1][4].

Симптомы болезни Крейтцфельдта — Якоба
Выделяют три стадии болезни Крейтцфельда – Якоба:

продромальная;
развернутых клинических проявлений;
терминальная (финальная) стадия.
В продромальной стадии отсутствует какая либо специфическая клиническая картина. Выделяют вегетативные и астенические нарушения: слабость, быструю утомляемость, проблемы со сном и нарушение аппетита, снижение веса, сексуальную дисфункцию и болевые ощущения без чёткой локализации. Могут отмечаться лёгкие нарушения высшей нервной деятельности: снижение памяти и внимания, ухудшение мышления. Однако эти изменения чаще расцениваются как проявления астении. Возможно появление психических нарушений: безучастности, апатии, бредовых идей (вплоть до психоза), стартл-реакций — непроизвольных реакций испуга и вздрагивания на внешние раздражители.

Чаще всего начальными проявлениями заболевания являются различные нарушения зрения: отсутствие чёткости и двоение в глазах, сужение полей зрения, нарушение узнавания зрительных образов (лиц, предметов), затруднение пространственной ориентации.

По некоторым данным 35 % случаев начинается с депрессивных нарушений и проблем с памятью, в 34 % страдает координация движений и зрение, в 21 % отмечается сочетание симптомов .К основным симптома в развернутой стадии болезни Крейтцфельда – Якоба относят: быстро прогрессирующее слабоумие (деменцию) и подёргивания одиночных или нескольких мышц конечностей и туловища. Эпилептические припадки встречаются редко.

На финальной стадии заболевания отмечается выраженное слабоумие. Больной не разговаривает и не способен к целенаправленным движениям, наблюдаются параличи или некоординированные насильственные движения. Также движения затруднены из-за значительного повышения мышечного тонуса, до степени ригидности. Распространены мышечные сокращения, прогрессируют нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Чаще всего смерть наступает от дыхательной недостаточности .

Патогенез болезни Крейтцфельдта — Якоба
Выделяют два этапа патогенеза болезни Крейтцфельда – Якоба: экстрацеребральный (не относящийся к мозгу, находящийся за его пределами) и церебральный . При этом недостаточно хорошо исследован патогенез наследственной и спорадической формы болезни.

Нормальный белок и прионный
Экстрацеребральный этап патогенеза. Болезнетворный прионный белок попадает в организм и не поступает сразу в нервную ткань, а попадает в органы лимфатической системы, используя в качестве переносчиков клетки, обеспечивающие иммунные реакции организма: лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В лимфатических узлах и селезёнке белок самовоспроизводится, преобразуя нормальные для организма человека белковые молекулы в себе подобные. Естественного иммунного ответа на патологический агент не происходит, так как прионный белок, обладая структурным сходством с физиологичным для человека, не воспринимается как чужеродный. Сам прион не оказывает какого-либо повреждающего действия на лимфатические узлы, миндалины и селезёнку, не вызывает их увеличения, воспалительных или других специфических структурных изменений.

Считается, что за дальнейший перенос болезнетворного белка в спинной и головной мозг ответственна вегетативная нервная система, так как её симпатические волокна в основном и иннервируют (пронизывают нервными окончаниями) лимфоидные органы. Также допускается проникновение прионного белка через гематоэнцефалический барьер, минуя лимфатическую систему. При передаче прионного белка при нейрохирургических или офтальмологичесих операциях заражение происходит минуя желудочно-кишечный тракт: инфекционный агент попадает непосредственно в нервную ткань.

Мозг при болезни Крейцфельдта – Якоба
Церебральный этап патогенеза. После попадания в нервные клетки прионные молекулы приобретают патогенные свойства. За счёт особого пространственного строения болезнетворные белки не включены в естественный метаболизм клетки и поэтому не разрушаются ферментами, а накапливаются в жидком содержимом клетки (цитозоле) и нервных окончаниях (синапсах). Из-за присутствие патогенного белка уменьшается содержание физиологичного прионного белка (PrP), который обеспечивает нормальные процессы питания нервной клетки.

В результате патологического процесса прогрессирует атрофия и утрата нервных клеток, скопление прионного белка отмечается не только в гибнущих клетках, но и в межклеточном пространстве. Изменяется структура мозга за счёт очагов дегенерации, происходит его губчатая трансформация, формируется спонгиформная (губчатая) энцефалопатия [5].

Классификация и стадии развития болезни Крейтцфельдта — Якоба
В первое время после открытия из-за разнообразия симптомов и вариантов течения врачи сомневались, что болезнь Крейтцфельда – Якоба — это самостоятельное заболевание . Сейчас в зависимости от возникновения белка в организме выделяют четыре формы болезни (куру так же причисляется некоторыми авторами к форме болезни Крейтсфельдта – Якоба):

Спорадический (спонтанный, классический) — соматическая мутация PRNP или спонтанная конверсия РгР в PrPSс без видимой внешней причины. Частая встречаемость данной формы возможно связана с сложностями сбора анамнеза и установления ретроспективной связи с другими причинами ;
Приобретенный (инфекционный ятрогенный) — заражение путем инокуляции (прививки), то есть непосредственное заражение человека через введение болезнетворного приона при переливании цельной крови или ее компонентов, трансплантации органов и тканей, использование зараженного медицинского инструментария во время оперативных вмешательств или медицинских манипуляций ;
Приобретенный (инфекционный) — новый вариант заболевания, болезнь бешенства коров, также её называют «вариантным подтипом». Предполагает алиментарный путь заражение при употреблении мяса больных животных;
Приобретенный (инфекционный, куру) — алиментарный путь заражения, в основном в племенах Папуа Новой-Гвинеи, где был распространен ритуальный каннибализм. В связи с запретом ритуального каннибализма сейчас практически не встречается ;
Наследственный (семейный) — передаваемая наследственным путём мутация PRNP.

Диагностика болезни Крейтцфельдта — Якоба
Ранняя диагностика заболевания затруднена. В основном предварительный диагноз ставится клинически или на основании полученных данных о уже выявленных семейных случаях. При подозрении на болезнь Крейтцфельда – Якоба возможно проведение генетического анализа.

В целом постановка диагноза остается сложной проблемой, так у болезни отсутствуют какие-либо специфические изменения в картине общего и биохимического анализа крови. Иногда отмечается повышение печёночных трансаминаз (ферментов, которые дают наиболее корректные данные для лабораторной диагностики проблем печени) и щелочной фосфатазы (фермента для лабораторной диагностики заболеваний костей, печени и сердца), что тоже не специфично только для болезни Крейтцфельда – Якоба. Отсутствуют и специфические иммунологические маркеры.

Мог при болезни Крейцфельдта – Якоба
Окончательный диагноз ставится на основании биопсии или аутопсии. Ранее достоверным считалось исследование только тканей мозга, однако сейчас описывают варианты исследований биоптата нёбных миндалин. Также используют биологические методы — здоровая нервная ткань лабораторных животных заражается исследуемой тканью больного, с последующим выяснением наличия заражения у животного.

В комплексе с клиническими данными и историей болезни при постановке диагноза помогает электроэнцефалография. Уже на ранних этапах болезни замедляется биоэлектрическая активность мозга. По мере прогрессирования заболевания отмечается появление периодических двух или трёхфазных острых волн с частотой около 2Гц. Но эти изменения не характерны только для прионных болезней и могут встречаться при различных заболеваниях мозга, возникающих при нарушении обмена веществ. При некоторых генетических вариантах болезни Крейтцфельда – Якоба изменения электроэнцефалограммы вовсе отсутствуют.

При провединии МРТ или позиционно эмиссионной томографии можно обнаружить дегенеративные изменения головного мозга. Данные изменения так же не являются определяющими и встречаются при других патологиях нервной системы .

МРТ при болезни Крейцфельдта – Якоба
Состав спинномозговой жидкости довольно длительное время при заболевании может оставаться нормальным. После выделяется специфичный белок, который проявляется именно при болезни Крейтцфельда – Якоба, но он встречается и при нарушениях мозгового кровообращения и воспалительных заболеваниях нервной системы. Однако если других симптомов воспаления нет, можно предположить именно болезнь Крейтцфельда – Якоба. На поздних стадиях в спинномозговой жидкости обнаруживается нейрональная енолаза — активное вещество, участвующее в обмене углеводов, которое встречается при распаде нервных клеток. Присутствие нейрональной енолазы также не является специфичной только для прионных болезней, её повышение отмечается при опухолях коры головного мозга и новообразованиях щитовидной железы.

Таким образом, несмотря на развитие генетической и иммунохимической диагностики, прижизненная диагностика болезни Крейтцфельда – Якоба остаётся проблемой — из-за многообразия форм развития, клинических проявлений и вариантов течения.

Лечение болезни Крейтцфельдта — Якоба
Эффективное лечение причины прионных заболеваний не разработано . Не существует вариантов лекарственного воздействия на этапы развития болезни Крейтцфельда – Якоба, приводящих к значимому замедлению и стабилизации процесса. Известные иммунокорегирующие (противовирусные, гормональные, противоопухолевые) средства не показали значимого влияния на прогноз.

Небольшое влияние на динамику развития заболевания имеют следующие препараты:

брефельдин А — разрушает аппарат Гольджи (структуру внутри клетки, которая отвечает за завершение синтеза и выведение органических веществ, продуцируемых в клетке), замедляя образование прионного белка в зараженной культуре клеток;
кетамин, фенциклидин и другие блокаторы кальциевых каналов (особенно NMDA-рецепторов) способствуют большей выживаемости нервных клеток;
тилорон — искусственно синтезированное вещество относящееся к группе иммунокорректоров, при длительном использовании способствует накоплению гликозаминогликанов в клетках, снижает скорость накопления прионных белков. Одновременно тилорон нарушает обмен фосфолипидов и ухудшает стабильность клеточных мембран, что может привести к нарушению клеточного обмена и гибели клетки.
Вышеуказанные препараты так и не нашли клинического подтверждения своей эффективности в связи с частотой возникновения побочных эффектов, несопоставимых с возможной пользой от длительного использования.

Читайте также