Генетика атаксии Фридрейха

Генетика атаксии Фридрейха 13.04.2025 Неврология Нет комментариев

Атаксия Фридрейха наследуется по аутосомно-рсцессивному типу. С учетом демографических особенностей современного общества (небольшое число детей у большинства родительских пар) заболевание в значительной части семей проявляется в виде единичных, спорадических случаев. В инбредных популяциях при вступлении в брак больного индивида с гетерозиготным носителем мутантного гена неоднократно описаны (в том числе и нашей группой) случаи псевдодоминантного наследования атаксии Фридрейха (Harding А.Е., Zilkha K.J., Lamont PJ. et al., Illarioshkin S.N. et al.). Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоего пола. Частота гетерозиготного носительства мутантного гена атаксии Фридрейха в большинстве белых популяций составляет 1 на 90-120 человек (Harding А.Е., Filla A. et al., Pulst S.-M.). Заметным исключением является Финляндия, среди населения которой частота гетерозиготного носительства мутации не превышает 1 на 500 человек (Juvonen V. et al.). На рубеже 1990-х годов ген атаксии Фридрейха был картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13—21 (Chamberlain S. et al., Hanauer A. et al.).

Это дало возможность проведения косвенной ДНК-диагностики заболевания в отягощенных семьях. В нашей стране первый опыт косвенной ДНК-диагностики атаксии Фридрейха в ряде информативных семей, основанной на анализе высокополиморфных маркеров из критической хромосомной области, был получен сотрудниками нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН совместно с лабораторией ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН (Пугачев В.В. и др.). В 1996 г. большой международной исследовательской группой был идентифицирован новый ген FRDA (другое название Х25), мутации в котором приводят к возникновению атаксии Фридрсйха (Campuzano V. et al.). Этот ген состоит из 7 экзонов и имеет протяженность 80 кб; «смысловая» область содержит 6 экзонов (1—5а, 5b) и кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название фратаксин. Было показано, что мутация в гене атаксии Фридрейха носит особый характер: она заключается в экспансии (т.е. патологическом увеличении числа копий) тандемных тринуклеотидных повторов гуанин—аденин—аденин (GAA), расположенных в 1-м интроне — некодируюшем участке гена FRDA. В норме число копий GAA-повторов гена FRDA не превышает 36, причем в различных исследованных популяциях у здоровых индивидуумов различают 2 группы выявляемых нормальных аллелей: у 83% — малые нормальные, содержащие 6—10 повторов GAA, и у 17% — большие нормальные, содержащие 12—36 повторов (Pandolfo М.). Иногда большие аллели прерываются гексануклеотидными вставками GAGGAA, играющими, вероятно, стабилизирующую роль.