Синдром фрагильной Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, ФХС, FRAX-А, синдром Мартина-Белла) — клиника, диагностика

07.05.2024 Неврология  Нет комментариев

Синдром фрагильной Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) (ФХС, иногда упоминается в литературе как «FRAX-А» и синдром Мартина-Белла) представляет собой сочетание соматических и поведенческих характеристик, связанных с фрагильным участком (и локусом гена) длинного плеча Х-хромосомы в области Xq27.3, который обнаруживается только в культуре с умеренным дефицитом фолата. Данное заболевание является второй после синдрома Дауна причиной задержки умственного развития с коэффициентом IQ менее 50 и наиболее частой причиной семейных случаев умственной отсталости и предпосылкой для развития различных поведенческих проблем, включая аутизм и синдром гиперактивности (Percy et al., 1990; Reiss и Freund, 1990; Hagerman и Hagerman, 2002). У многих пациентов отмечаются специфические нарушения речи, языковых навыков, поведения и социальных навыков. «Беспорядочная» речь является характерным признаком (Hanson et al., 1986). Типичны гиперактивность и дефицит внимания, а аутизм выявляется в 23% случаев (Bregman et al., 1987; Thake et al., 1987; Vieregge и Froster-Iskenius, 1989). Тем не менее, поведенческий фенотип отличается от проявлений аутизма, вызванного другими причинами, а гиперактивность может быть особенно ярко выражена (Baumgardner et al., 1995; Hagerman et al., 2005).

Женщины, являющиеся носителями полной мутации одной из Х-хромосом, обычно имеют нормальный фенотип. Приблизительно в 35% случаев отмечается задержка умственного развития, обычно легкая, а у 15% пациенток отмечается пограничный уровень интеллекта, сложности в обучении или и то и другое (Kemper et al., 1986). Таким образом, ФХС является важной причиной легкой задержки умственного развития у женщин. Кроме того, приблизительно у 10% женщин с нормальным интеллектом, являющихся носительницами патологической хромосомы, могут отмечаться психиатрические заболевания, в особенности аффективное или шизоидное расстройство (Reiss и Freund, 1990). а) Патогенез. Синдром вызван увеличением «нормального» количества дупликаций тринуклеотида ЦГГ на участке Xq27.3 гена FMR1, кодирующего белок FMRR Имеются сообщения о развитии премутации при наличии более 55 повторов (51-54 повтора—пограничное число), а полная мутация отмечается, когда количество повторов превышает 200. Передача синдрома от мужчин без симптомов заболевания предполагает наличие премутаций, связанных с повтором 55-200 копий.

Премутация имеет тенденцию к стабильности в процессе сперматогенеза, но часто превращается в полную мутацию в процессе овогенеза; таким образом, дочери мужчин-носителей всегда являются носительницами только премутации, в то время как у детей женщин-носительниц часто развивается клинически выраженная форма заболевания. У мужчин с полной мутацией практически всегда отмечается задержка умственного развития, в то время как у женщин это осложнение встречается лишь в 30-50% случаев и по сравнению с мужчинами менее выражено (Staley et al., 1993). Выявление фрагильного участка возможно только в 30-50% случаев. Присутствие полной мутации препятствует трансляции гена в белок (в результате метилирования) (Knight et al., 1993). Отсутствие гена FMRP в редких случаях регистрируется у пациентов без увеличения количества тринуклеотидов, а с множественными делециями или точечными мутациями гена FMR1 (Hirst et al., 1995). Зарегистрированы редкие случаи, когда у мужчин с полной мутацией сохранялись нормальные когнитивные способности (Smeets et al., 1995). Ген FMRP экспрессирован во многих тканях, с особым изобилием в нейронах. Его содержание у лиц с премутациями остается нормальным (Devys et al., 1993). Функции гена FMRP до сих пор до конца не изучены. Полная мутация гена может стать причиной аутизма, неспособности к обучению, тревожных расстройств и задержки умственного развития. Имеются данные о том, что аутизм также встречается у молодых мужчин, являющихся носителями премутантных аллелей. В ходе одного из недавних исследований было продемонстрировано, что приблизительно у 30% пациентов с ФХС отмечается аутизм; среди пациентов с аутизмом (по сравнению с пациентами только с ФХС) выявляются более низкие когнитивные способности, более выраженные проблемы с речью и отклонения поведения. Другие отклонения, связанные с премутантными формами гена, включают «синдром тремора-атаксии» (ФХТАС) среди пожилых мужчин и в редких случаях у женщин и преждевременную недостаточность яичников (Hagerman et al., 2005).

Читайте также